王振义:把砒霜变成灵药的人

作者:赵言昌来源:蝌蚪五线谱发布时间:2017-11-07

潘金莲用砒霜害人,王振义用它救人。

        最近,关于马兜铃酸的争议再起,让人不禁感慨,中药和西药之间的巨大鸿沟。有人的认为中药是一座宝库,另一些人则认为,中药是一个包袱。宝库也好、包袱也罢,总之,中药包括了形形色色的植物、动物和矿物。作为普通人,我们最关心的是,这里边,有没有对疾病有用的?如果有的话,应该怎么把它们找出来呢?

  成功的例子有两个,一个是屠呦呦青蒿素,另一个么,就是我们今天要说的,王振义院士和三氧化二砷。

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  王振义院士(图片来源:《王振义传》)

  缘起

  王振义院士是研究血液的,而三氧化二砷,正是常说的砒霜。这二者之间,是怎么产生联系的呢?

  介绍他们认识的,是白血病。

  《内科学》上说,白血病(leukemia)是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病。什么意思呢?这话有两层意思:首先,白血病的根源在于骨髓,因为造血干细胞存在于骨髓内;其次,病变的造血干细胞,和其他癌症细胞一样,既疯狂复制,又不肯履行正常细胞的职责。

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  血细胞分化(图片来源:medlive.cn)

  这就产生了一个很尴尬的局面:对于正常人来说,他们的骨髓细胞可以通过增值、分化,形成红细胞运输养料、生成白细胞保护机体、产生血小板减少出血;而白血病患者的骨髓,吭吭哧哧造了一堆细胞出来,这些细胞却什么用都没有……

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  显微镜下的异常白细胞(图片来源:en.wikipedia.org)

  王振义院士的着手点,正是分化。既然这些细胞没办法发挥作用,那么找一些诱导分化的物质,将它们变成正常细胞,不就能改善白血病的症状了吗?

  从70年代末到80年代初,王老爷子一直在着这方面的尝试,最终找到了全反式维甲酸,极大地提高了急性早幼粒细胞性白血病(acute promyelocytic leukemia,以下简称APL)患者的生存率,甚至可以说,距离大获全胜,只有一步之遥。[1]

  这一步,叫做耐药性。

  问题

  全反式维甲酸大规模运用以后,医生们发现,有10%到15%的患者,表现出原发性耐药性,这种药从一开始就对他们无效;有效的患者中间,多数在6个月内复发,而且,复发的患者,对全反式维甲酸不再敏感——哪怕再次运用全反式维甲酸,病情也不会出现改善。[2]

  就在这个时候,一个医院引起了王振义的兴趣。

  1992年,哈尔滨医科大学第一附属医院报道,他们运用亚砷酸注射液治疗APL,完全缓解了达到了65.6%。[3]虽然效果比全反式维甲酸差一些,但是这种思路,让王振义眼前一亮。  

  亚砷酸注射液的主要成分,是三氧化二砷;而三氧化二砷,就是常说的砒霜。潘金莲毒死武大郎,用的是它;电视剧里动不动就银针验毒,防的,也是它(注释一)。

喝药

潘金莲毒害武大郎用的正是砒霜(电视剧《水浒传》剧照,图片来源于网络)

  王振义早年受过中医熏陶,后来进入震旦大学,接受了系统的西方医学教育。然而,他在看到报道以后,既没有急着肯定砒霜的功效,也没有斥其为巫术。

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  震旦大学医学院1948届毕业生合影,三排左三为王振义(图片来源:《王振义传》)

  他做了每一个合格的研究者都会做的事——查资料。

  在翻阅了大量资料以后,王振义、陈竺(王振义的学生《用砒霜“进攻”白血病,陈竺拿下国际大奖》)发现,中医典籍和古希腊的医学记载中,都有用砒霜“以毒攻毒”治疗疾病的例子;到了近代,19世纪的欧洲,也曾用砒霜对付白血病。

  研究

  正所谓“孤证不立”,现在多方证据已经有了,在理论上,存在那么一丝可能,下一步要做的,就是用实验去验证它。

  1995年,王振义向哈尔滨医科大学的张亭栋教授发出邀请,请他奔赴上海,商讨合作的可能。

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  张亭栋(左)与王振义(右)(图片来源:《王振义传》)

  而张亭栋,有自己的烦恼。

  70年代,他从当地人口中,得知了一种治疗白血病的“秘方”。经过多次试验,确定三氧化二砷是其主要有效成分;又经过多年临床实验,证实了三氧化二砷对白血病的效果。一晃眼,二十年间,哈尔滨医学大学附属第一医院,已经收治了来自全国的两千多位白血病患者,取得了不错的成绩。但是,砒霜治疗白血病的方案,却一直没有得到国内外同行们的认可。[4]

  在这样的情况下,二者一拍即合,很快达成了建立科研小组、共同攻关的协议。

  随后不久,在两人的领导下,哈尔滨、上海的研究者们,对三氧化二砷进行了体外实验。简单点说,就是在实验室内培养癌变细胞,施以不同剂量的三氧化二砷,观察癌变细胞的变化。结果显示,三氧化二砷对癌变细胞有双重作用:一定浓度下,它跟全反式维甲酸一样,可以诱使癌细胞分化;另一种浓度下,它可以直接激活癌细胞的凋亡程序,杀伤癌细胞。[5,6]

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  三氧化二砷作用下,癌细胞逐渐正常(图片来源:bloodjournal.org)

  换言之,从理论上讲,砒霜和全反式维甲酸可以联合运用,发挥“1+1>2”的作用。

  结果

  至此,王振义等人已经从分子生物学角度,阐明了砒霜的作用机制。扫清了砒霜进入临床运用的障碍。

  砒霜的毒性虽然剧烈,但是可逆。国内外都曾进行过详细的毒理测试。[7]有了自己的研究和前人的结论,王振义心里就有底了,开始了临床实验。

  他一共收治了15名复发性APL患者,在详细向患者介绍研究情况、取得上海第二医科大学瑞金医院伦理委员会批准以后,开始了定量的临床验证。结果显示,15名患者中,有14名出现了完全缓解。

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  瑞金医院(图片来源于网络)

  就这样,王振义不仅验证了自己的假设,而且得到了三氧化二砷与白血病的量效关系。[8]从此,APL就从白血病中最恶劣的一种,变成了预后最好、最容易对付的一种。

  纵观王振义院士的研究,我们可以发现,在他的心里,根本没有中药与西药之争,有的是现代医学的研究方法:发现问题,提出假设,设计实验,验证假设。正是因为这套方法,近代科学体系才得以创立,世界才变成今天的样子——砒霜才从毒药变成了解药。

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        注释:

        注释一:砒霜的化学成分是三氧化二砷,传统生产砒霜的方法是由砷的硫化物冶炼而成,由于提纯技术有限,或多或少都会含有些硫化物,银针与硫化物接触后,会反应生成黑色的硫化银。

  参考文献

  [1]    王振义等. 诱导分化疗法应用的现状[J]. 中华血液学杂志, 1994, 15(2): 105–107.

  [2]    陈国强, 仲豪杰. 维甲酸耐药性的发生机理及其可能对策[J]. 中国实验血液学杂志, 1995, 0(3): 245–249.

  [3]    王振义. 开展砷剂治疗白血病的临床和机制研究[J]. 中华血液学杂志, 1996, 17(2): 57–57.

  [4]    陈挥. 王振义传[M]. 上海交通大学出版社, 2015.

  [5]    陈国强, 史桂英. 三氧化二砷对急性早幼粒细胞性白血病细胞株的双重效应研究[J]. 中华医学杂志, 1997, 77(7): 509–512.

  [6]    CHEN G-Q等. Use of Arsenic Trioxide (As2O3 ) in the Treatment of Acute Promyelocytic Leukemia (APL): I. As2O3 Exerts Dose-Dependent Dual Effects on APL Cells[J]. Blood, 1997, 89(9): 3345–3353.

  [7]    邓友平等. 三氧化二砷抗肿瘤作用的研究[J]. 中国中药杂志, 1999, 24(3): 174–175.

  [8]    SHEN Z-X等. Use of Arsenic Trioxide (As2O3 ) in the Treatment of Acute Promyelocytic Leukemia (APL): II. Clinical Efficacy and Pharmacokinetics in Relapsed Patients[J]. Blood, 1997, 89(9): 3354–3360.

 

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