2017年诺贝尔医学奖得主:果蝇三兄弟

作者:胖瓜来源:蝌蚪五线谱发布时间:2017-10-03

当你还在熬夜修仙时,别人已经靠研究熬夜获得了诺贝尔奖。

  ​昨日,2017年的诺贝尔生理或医学奖公布,来自美国的三位科学家因对昼夜节律的研究而获得这项举世瞩目的殊荣。昼夜节律、生物钟是大家熟知的词汇,但在三十多年前,人们对它的认识几乎是一片空白。我们将为大家解析这项诺奖成就,介绍这三位科学家的人生故事。

2017年诺贝尔医学奖得主:果蝇三兄弟

昨日宣布的三位诺奖得主

图自Gulf Time

  一盆聪明的含羞草

  昼夜节律在科学史上的首次亮相,要从一盆聪明的含羞草说起。1729年,法国一位名叫德梅兰(Jean de Mairan)的天文学家观察到,含羞草在白天的时候会精神抖擞地展开,夜晚时叶片会合拢垂下,仿佛阳光给了它特殊的指引。

2017年诺贝尔医学奖得主:果蝇三兄弟

无论是否遮光,含羞草都保持着稳定的节律

图自诺贝尔奖官网

  他不禁好奇起来,并做了一个恶作剧般的小实验:他将含羞草避光处理,发现即便接触不到阳光,它依然能够聪明地维持过往的作息。当然,德梅兰并没有意识到生物钟的存在,他只是认为,含羞草可以通过特别的手段、或许是靠温度的变化来感知阳光。

  1823年,在德梅兰含羞草实验的一百年后,一位瑞士植物学家德堪多(Augustin de Candolle)重拾起了这项研究,他将含羞草置于光热稳定的条件下,并测量到它自发表现出来的作息周期大约是22-23小时。这可能是史上第一次,人类意识到,生物体内存在着钟表一样的内在节律。

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德堪多关于植物内在节律的著作,封面是一只钟表

图自Amazon

  之后,陆续的研究发现,各种动植物体内都存在着类似的生物钟,就连一些简单的细菌也活得这么考究。但人们对生物钟的研究仅仅停留在器官或组织层面上,对更深入的机制一概不知。

  是时候有人出来改变历史了。

  果蝇的馈赠

  1971年,美国分子生物学家西摩尔·本泽(Seymour Benzer)和他的学生罗纳德·克纳普卡(Ronald Konopka)正在果蝇身上兢兢业业地做实验。也许很多人会好奇,在遗传学中,为什么这种喜欢吃烂水果、喝人痰的小虫子会这么重要呢?

  果蝇是一种非常好的实验动物,它们体型微小,容易饲养,繁殖速度还很快,一年就可以传30代,加上它们的染色体数目少,只有三对常染色体和一对性染色体,非常便于分析,可以说是遗传学家最好的朋友。

  就在本泽他们抱着心爱的果蝇研究时,他们发现了一个可以影响昼夜节律的新基因,并将之命名为“period”,意思是“周期”基因。

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本泽和一个果蝇模型

图自wikipedia

  那么问题就来了,这个周期蛋白是怎么发挥作用的呢?

  今年诺奖的三位得主给出了解答。

  1984年,美国布兰代斯大学的两位同事,霍尔(Jeffrey C. Hall)和罗斯巴什(Michael Rosbash)合作分离出了周期基因并成功将其克隆,并解释了周期基因的作用。几乎是在同一时候,纽约洛克菲勒大学的杨(Michael W. Young)也取得了同样的成功,之后他还补充说明了相关的调节机制。

  巧合的是,这三位新晋诺奖得主都在26岁那年获得博士学位,而分离出周期基因的时候,最大的罗斯巴什40岁,最小的杨才35岁,都是名副其实的青年才俊。

  他们三位是怎么毅然走上昼夜节律这条当时前途渺茫的道路的?故事要从霍尔这里说起。

  好朋友的强强联合

  霍尔出身纽约,18岁那年进入麻省的私立名校安默斯特学院,一开始他想学医当医生,但后来他师从果蝇遗传学家菲利普·艾夫斯(Philip Ives)做研究,虽然他不可能预料到自己有朝一日会在果蝇的帮助下获得诺贝尔奖,但他已经认定比起当医生,他更热爱这些小虫子和基础研究。于是,1967年,22岁的霍尔进入华盛顿大学继续果蝇遗传学的研究。

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霍尔近照

图自布兰代斯大学

  1974年,霍尔回到麻省,于布兰代斯大学就职当教员。他一开始研究的,是果蝇的求偶歌,希望能够搞清楚果蝇求偶行为背后的神经学机制。但他们意外发现,周期基因的突变会改变求偶歌的节奏。于是,他决定将周期基因分离出来,进行下一步的研究。

  可是基因方面的研究不是他强项,怎么办呢?霍尔想到了自己精通mRNA的同事罗斯巴什。罗斯巴什也是布兰代斯大学的教员,和霍尔还是同一年就职的,两人年龄只差一岁,关系很好。两人一拍即合,1984年,他们成功地克隆出了周期基因。

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罗斯巴什

图自布兰代斯大学

  接着,他们马不停蹄地发现,周期基因所编码的“PER(period的前三个字母大写)蛋白”的浓度展现出了昼夜节律,夜间它会在细胞内积累,白天时则逐渐降解掉。

  PER蛋白为什么能够保持这样的节律呢?

1990年,霍尔和罗斯巴什提出了这样的假设:PER蛋白能够通过反馈抑制阻止自身的合成,从而周期性地调节自己的浓度水平。但这时候问题又来了,PER蛋白是存在于细胞质中的,它要怎么样,才可以跑到细胞核里去,并抑制周期基因的表达呢?

  这个问题,将由杨来解答。

  生物钟的不解之缘

  虽然杨是三位诺奖得主中年纪最小的,但他与昼夜节律、生物钟的结缘却最早。1949年,他出生在佛罗里达州,家附近有一个私人动物园,常常有“越狱”的动物跑到他们家的后院,这些不同寻常的经历引发了杨对生物科学的向往。

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杨的近照

图自洛克菲勒大学

  虽然家族中没有任何科学、医药背景,但杨的父母都很支持他的兴趣。在他的少年时代,父母送了他一些达尔文写的书,书里就提到了两百年前那个含羞草实验。他儿时曾经在野外遇见过这种害羞的植物,因此这个故事给他留下了深刻的印象。

  1971年,周期基因刚被提出的时候,杨还在攻读博士,那个时候他已经被果蝇这种神奇动物迷住了。1984年,霍尔和罗斯巴什这对好哥们分离出周期基因后不久,杨和他的两个同事也独立获得了类似的结果。和霍尔他们不同,杨不打算继续研究周期基因,他希望能够另辟蹊径,找到参与调控昼夜节律的新基因。

  结果还真的给他找到了。1994年,杨发现了第二个节律基因,并将它命名为“timeless”,而它编码的蛋白则取三个字母,写作“TIM蛋白”。TIM蛋白能够结合PER蛋白,并像小推车一样,将后者送进细胞核里。这个发现完美地解决了霍尔他们的困惑。

  紧接着,杨还发现了另一个调控基因,并将它命名为“doubletime”,它所编码的蛋白就叫“DBT蛋白”。DBT蛋白可以延缓PER蛋白浓度的积累,从而精确地将生物钟控制在24小时左右。

  三十多年过去了,如今科学家们已经知道,包括人类在内的所有细胞生物体都在使用类似的机制来控制昼夜节律,而它从多个方面控制着我们的身体。当年生物钟还只是一个冷门的研究领域,而他们环环相扣、相辅相成的研究为昼夜节律的研究做出了开天辟地般的贡献。

  虽然杨没有和霍尔他们真正合作过,但从2009年来,他们常常一同出现在颁奖台上,把科学界各大奖项都扫了个遍。这次诺贝尔奖虽然爆冷,但也是实至名归。

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诺贝尔奖宣布时采用的画像,从左到右分别是,霍尔、罗斯巴什和杨

诺贝尔奖官网

  如今的昼夜节律研究已经发展成了一个广阔且充满活力和变数的研究领域。生物钟与激素水平、睡眠、体温和代谢的调节有关,与人类的健康息息相关。

 

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