首款注射式男性避孕药通过临床试验

来源:环球科学发布时间:2020-09-21

印度研究人员宣称完成了世界首款男性避孕药的临床试验。历史上,避孕的重任主要压在女性身上,新的突破会改变人类避孕的格局吗?	

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除了避孕套之外,科学家又找到了一种新的男性避孕方式——印度医学研究委员会8月中旬宣称,该机构已成功完成了世界上首款注射式男性避孕药RISUG的临床试验。该药物避孕成功率为97.3%,有效期为13年。如果该药最终通过了印度药品监督管理局(DCGI)审批,就将成为世界首款注射类男性避孕药物。


注射式男性避孕药RISUG的作用机制(来源:bloomberg.com)

注射式男性避孕药RISUG的作用机制(来源:bloomberg.com)


其实,在经历了几千年漫长曲折的探索过程后,现代科学避孕法才有了如今的模样。历史上,人们不断地发明出更简便、更有效的避孕工具和方法。了解这些来之不易的人类文明硕果如何产生,或许能让今天的男性和女性更加理性地共同承担避孕责任。


早期的避孕方法


人类刚刚产生文明时,主要以狩猎、打渔、采集为生。恶劣的自然环境和低下的生产力不支持大量人口的存在。当时,人类可能还不懂得性与怀孕之间有什么必然联系,一些文明甚至认为怀孕和生育,是女性独有的“魔法”。


进入农业社会后,人类从“播种-收获”的生产实践中得到启发,开始认识到男性的精液是怀孕和生育的直接原因,随后发展的避孕方法也转而针对男性。这些方法主要有三类:一是限制性生活频率,中国早在春秋时期就有了“君子之道,五日一御(性生活)”的道德规范;第二类是射精前中止性交或体外射精,这种避孕办法,近代之前世界各民族都广泛采用;第三类是改变性生活方式以防止精液进入子宫。显然,由于不了解怀孕的实际过程和准确生理机制,上述原始方法的成功率并不高。


根据古老的莎草纸文献,古埃及人也用当地“土特产”制作出了避孕栓剂:将蜂蜜和阿拉伯胶混合后浸入亚麻团,置入女性阴道内。这的确有些用处——阿拉伯胶吸水膨胀后能栓塞阴道,蜂蜜经微生物发酵则会产生大量的乳酸,使精子迅速失活。


而在文化比较发达、社会相对宽恕避孕的中世纪阿拉伯地区和印度,避孕方法发展到了世界的前列。近一千年前,他们就已采用冲洗阴道、用海绵一类物品堵塞子宫口、包裹阴茎等方法来避孕。这也是最早得到广泛采纳的男性避孕方案之一。


此外,印度还出现了结扎输精管的尝试。当地论述避孕原理和方法的医学著作也有很多,成为近代初期欧洲人的启蒙读物和教科书。


避孕套的发明与普及


避孕套是如今最普及和深入人心的避孕措施之一了。1564年,意大利人法罗比乌斯发表著作,提出了避孕套的最初设想。不过,当时还没有与之匹配的制作工艺(于是他又建议把男性包皮拉长后捆扎绑住,以阻止精液流出)。


17世纪后期,英国出现了早期的避孕套,它们通常是用绵羊的肠子或鱼皮制作的。


以动物肠制作的避孕套(来源:esquire.com)

以动物肠制作的避孕套(来源:esquire.com)


在当时的英国社会,基督教传统观念和法规仍占统治地位,避孕属于重罪。因此,人们发明和使用避孕套不是为了避孕,而是为了防止传染梅毒等性病。当时,避孕套只能在风月场所出售,药剂师、药商也只能把避孕套卖给患梅毒或未来有可能感染上梅毒的人,例如驻外使节或商人、出海船员、来访的外国人等。


17世纪~18世纪中期,科学家发现了卵子及怀孕的生理过程,避孕方法也随之开始了近代第一次大进步。避孕套开始普遍用于避孕。


1839年,橡胶硫化技术被发明出来后,橡胶避孕套在1855年横空出世了。它们轻薄结实、规格划一、性质稳定、物美价廉,迅速在世界范围内流行起来。1919年,天然乳胶避孕套以及配套的自动生产线出现,使得避孕套的价格大大降低,越来越普及。避孕套成为防范艾滋病传播的重要手段,在公共卫生领域发挥了举足轻重的作用,也渐渐成为人们日常用品中不可缺少的一部分。


最近几年,由于技术的改进,避孕套的厚度已经大大降低。不仅如此,避孕套生产商也开始意识到,同一种尺寸的避孕套不能满足不同顾客的需求,所以才有了今天不同形状、不同宽度和长度,不同色彩的避孕套。


女性避孕药问世60年,男性避孕药杳无音讯


1951年,斯坦福大学荣誉化学教授卡尔·杰拉西在墨西哥城合成出了最早避孕药的关键要素——炔诺酮,他也因此贡献被称作“避孕药之父”。


避孕药开发者的初衷,是推出一种控制生育的药。然而,出于当时道德上的制约,美国食品药物管理局(FDA)在1957年批准这种药(商品名Enovid)时,只将其列为治疗“严重月经问题”的药物来投放市场,并警告人们:该药物可能有阻止怀孕的副作用。


到了1960年6月,FDA正式批准Enovid作为避孕药。除了避孕之外,该药物还能用于辅助治疗或缓解多种其他疾病,如多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症、贫血、粉刺等。20世纪80年代末,Enovid作为第一代避孕药的代表药物退出了市场。


上世纪60年代初的Enovid药瓶(来源:time.com)

上世纪60年代初的Enovid药瓶(来源:time.com)


女性口服避孕药的诞生,对人类所产生的影响十分重大和深远——它将男女从生育的重担中解放了出来。为了将避孕药和其他药区分开来,“药片”(pill)的第一个字母大写后(Pill)就变成了避孕药的专有名称。


女性口服避孕药正式上市,到现在已有60年了。在此期间,男性避孕药一直“悄无声息”,这主要是因为制造男性避孕药太难。让男性避孕的原理很简单,即控制精子生成,但实际操作起来太困难——既要从源头短期降低睾丸的精子产量,又要在停止服药后恢复精子产量,还要不伤害身体。严苛的要求,使合适的男性避孕药物研发进展缓慢。一些试验性的药物,或多或少都会导致肝脏损伤,甚至导致男性性功能障碍。这些困难让制药公司失去了继续进行相关药物研发的动力。


至今,男性避孕药物仍是一项期待已久的创新。找到副作用最小、最有效的化合物是很多科研人员的目标。


男性有了避孕新选择


一直以来,女性避孕药引发经期紊乱等问题很让人头疼。但由于传统男性避孕方式(安全套、输精管结扎等)存在成功率低、并发症多、不可逆等问题,男性避孕的话题一直处于“常常被提起,却又被忘记”的尴尬境地。因此,探索可逆、安全、便于使用的男性避孕方式,一直是医学界的研究热点。


自2016年由“国际男性节育联盟”(ICMC)组织的第一届男性避孕大会召开以来,男性避孕方法的需求日益增加。期间,一些有前景的非激素靶标已经从临床前转为在体试验,以确定这些新的化学结构是否能够选择性地阻断雄性生殖系统中的特定靶标。美国国立卫生研究院已经发布了新的竞争性申请,为男性避孕药的研究和开发提供资金。今后,各国政府、卫生机构和全球决策者支持将加速男性避孕研究在全球的进展,有利于构建健康的“男性避孕时代”。


辽宁省计划生育科学研究院张晓伟、杨丹等人曾在《男性避孕方法的研究概况和可行性分析》一文中提到:男性可采用的理想避孕方法,应具有高度的有效性、安全性、可逆性,不影响性欲和男性性征等特点。目前男性避孕干扰生殖的环节有:抑制精子生成、阻碍精子成熟、干扰精子获能和受精、阻断精子运输等,方法上包括卵泡刺激素免疫疫苗、外源性睾酮避孕、干扰雌激素受体或附睾特异蛋白从而影响精子成熟等。


历史上人们尝试的各种男性避孕方案(来源:cosmopolitan.com)

历史上人们尝试的各种男性避孕方案(来源:cosmopolitan.com)


北京中医药大学东直门医院男科主任李海松主任医师评论到,许多男性避孕药物的主要机制是让男性雄激素降到低水平,从而达到避孕的效果。药量太小也达不到避孕的效果,因为即使只有少量精子产生,就有可能导致怀孕。但是,如果药量大了,让男人变成“太监”,这样的避孕机制可能也不太可行。这也是几十年来,男性口服避孕药并没有得到广泛应用的真正原因。


科学家们一直都没有停止过对男性避孕的研究。2019年3月底,洛杉矶生物医学研究所和华盛顿大学的研究团队宣布,第二款男性口服避孕药通过Ⅰ期临床实验,预计在10年内能够上市。这款男性口服避孕药名为11-β-MNTDC,原理是通过雄激素和黄体酮的联合作用,减少精子的产生,同时保留性欲;同时这种口服药物的避孕效果可逆:一旦男性停止服药,就能够慢慢恢复生育能力。在28天的治疗时间内,服用药物的30名男性志愿者产生精子数量大大降低,且没有任何严重副作用。


最近通过临床试验的首款注射式男性避孕药RISUG,实际上是一种名为“苯乙烯马来酸酐”(SMA)的聚合物。该聚合物从上世纪70年代由印度理工学院创造之后,已经被研究了近40年。研究人员通过注射的方式,将该聚合物注入男性受试者的输精管,在这里聚合物能够直接接触到精子,并且抑制精子的生成。


在西方国家,一种药物从想法到临床试验,再到货架上平均要花费10~15年。RISUG的开发工作远比这个周期漫长,现在仍差临门一步。今年,男性避孕药的开发者和潜在需求者,似乎终于要到达阶段性的终点站了——男性避孕药真的要来了吗?

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