遗传悲剧:抑癌基因的发现

作者:胖瓜来源:蝌蚪五线谱发布时间:2019-09-18

视网膜母细胞瘤是一种可怕的疾病,它不仅外观可怕,还可能会夺走孩子们的视力甚至生命。

视网膜母细胞瘤,是一种罕见又致命的儿童肿瘤,相信不少人也都对这种疾病有所耳闻。它表现为生长在儿童眼睛里的白色肿瘤,如果不及时治疗,肿瘤会越来越大、挤出眼眶,甚至危及生命。

视网膜母细胞瘤的患病率约为两万分之一,是儿童最常见的恶性肿瘤。过去的很长一段时间内,人们费尽心机想去解开这种疾病的谜团,没想到却意外地发现了第一个抑癌基因。

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不少视网膜母细胞瘤是拍照的时候发现眼球中有白色异物而发现的(aravind.org)

致命的眼部肿瘤

视网膜母细胞瘤是一种可怕的疾病,它不仅外观可怕,还可能会夺走孩子们的视力甚至生命。即便病孩运气较好、成功战胜了病魔,到青少年时期,可能还会再次长出一种名为骨肉瘤的恶性肿瘤。为什么?因为他身上可能携带着一种不幸的肿瘤基因,会遗传给下一代,简直就是一种刻在血缘之中的诅咒。

科学家们很早就开始研究视网膜母细胞瘤了。早在公元前2000年,玛雅的石碑上就描绘了一个病人眼部长出巨大肿瘤的景象。1597年,一个丹麦解剖学家记录下了历史上第一份关于视网膜母细胞瘤的医学记录:“我打开了一个三岁幼儿的颅骨,孩子在过去的几个月内一直在遭受左眼部巨大肿瘤的折磨,他的眼球可怕地向外突出了眼眶,那个肿瘤足足有两个拳头那么大。”

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19世纪插图中描绘的视网膜母细胞瘤,肿物已经长出了眼眶(Wikipedia)

这个孩子死于视网膜母细胞瘤。事实上,在那之后的250年里,每个患上这种疾病的孩子都重复着同样悲惨的命运。医生们试着找出肿瘤的病因,提出了各种猜测,从真菌感染到意外创伤,甚至还说这种病可能是孩子看了太多的烛光引起的——但这些猜测都是错的。

遗传悲剧

19世纪初,有些外科医生决定死马当作活马医,试着用手术的方法移除病人眼部的肿瘤,从而想要挽救他们的生命。这种尝试听起来很合理,但在那个没有麻醉术的时代,却是一种令人毛骨悚然的操作。

就算病人们愿意牺牲眼球勇敢一搏,手术却还是失败,因为落后诊断技术,视网膜母细胞瘤被发现往往已是晚期,已转移到视神经甚至已经转移到大脑。就算摘除眼球和肿瘤,孩子也活不了多久。

到了19世纪中叶,两个重要的医疗发明——氯仿和眼底镜出现了。氯仿便是麻醉剂,能让手术变得更人道温柔,而眼底镜则让医生能够看清微小的肿瘤,这样就可以实现早期诊断和治疗。虽然或多或小会影响孩子的视力,但性命终是能够保住了。感谢科技的发展,病童才有机会活到成年的那天。

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眼底镜下看到的景象,图中的白色肿物即是视网膜母细胞瘤(Wikipedia)

随着病童们长大,人们发现了一件令人震惊的事:有些人会把视网膜母细胞瘤的悲剧遗传给下一代。1866年的一份记录显示:一个小时候被切除了右侧眼球的男孩,长大后生下了3个患有同样肿瘤的孩子。类似的悲剧不断上演,在往后的一个世纪里,人们逐渐发现这世界上可能有两种不同的视网膜母细胞瘤:一种是遗传性的,一种是非遗传性的。

这两种视网膜母细胞瘤在病程上有着显著的不同:遗传性视网膜母细胞瘤的病人年龄通常更小(一般只有9个月大),而且肿瘤的数量较多、常常累及两边的眼睛;而非遗传性的肿瘤好一些:它的病人年龄较大一些(十八个月以上),肿瘤数量通常只有一个,只长在一侧的眼睛里。当然,遗传性的视网膜母细胞瘤是两者之中更可怕、更恶性的那种。

二次打击假说

1971年,一个名叫阿弗雷德·克努森(Alfred Knudson)的美国医生在分析了48例视网膜母细胞瘤病人的资料后,提出了一个大胆的假说。他认为,肿瘤的形成需要历经两次的基因突变,也就是所谓的“二次打击”。那些患有遗传性视网膜母细胞瘤的孩子们不幸从父母那里继承到了一个有缺陷的基因。

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克努森医生(BMJ)

当然,单靠着这一个缺陷基因是不会发展出肿瘤的,肿瘤的发生,还要等到第二次的基因突变——这种基因突变的门槛并不高,细胞每天都在分裂,分裂过程中一不小心可能就会出现DNA的错配。这种细微的错误,一般情况下不会引起大问题,但要是发生在本来就有一个缺陷基因的孩子们身上时,二次打击便凑齐、致命的肿瘤便诞生了。

二次打击假说能够解释很多过去人们所不解的事。为什么非遗传性的视网膜母细胞瘤出现得比较晚?因为这种肿瘤要凑齐两次随机的突变才能出现,需要更加漫长的时间。而那些患有遗传性视网膜母细胞瘤的孩子们,天生就带有一个缺陷基因,只要随机突变一次,立刻就会身陷囹圄。

克努森的假说改变了人们对肿瘤发生的认知,不过,在那个年代科技局限,他并没有试着想搞清楚到底是哪个基因出了问题、具体是出了什么问题。想要深入研究,就只能靠漫无目的的幻想。

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一个眼球标本中的视网膜母细胞瘤(眼球中的白色肿物)(Wikipedia)

抑癌基因的发现

幸好的是,科技以一种令人惊叹的速度在发展着。到了1980年,科学家们已经把决定视网膜母细胞瘤的基因定位到了第13号染色体的q14片段上了。

不过,想要真正揪出罪魁祸首还是一个难题。人类基因的平均长度是2万个碱基对,而在q14这截小小的片段中,共有五百万对碱基对。另外,有研究发现,视网膜母细胞瘤基因有一个特殊之处:它其实是一个“好”基因,是突变让它丧失了抑癌的功能,从而导致了肿瘤的发生。在此之前,人们发现的所有与肿瘤有关的基因都是“坏”基因,这些坏基因的异常激活导致了肿瘤的发生,因此它们被称作致癌基因。

抑癌基因的研究比致癌基因要困难得多。想要研究致癌基因,只要搞清楚它们在肿瘤的形成中干了什么坏事便可以了。而想要研究抑癌基因,就必须要知道它没干什么。可是,在它变坏之前你对此一无所知,压根就不知道它能干什么!这便是它的扑朔迷离之处,也是抑癌基因的研究比致癌基因落后一大截的缘故。

在数年日以继日的研究后,哈佛医学院的几位科学家终于找到了视网膜母细胞瘤的基因,并将它命名为“RB(视网膜母细胞瘤英文名称retinoblastoma的缩写)”。这个发现刊登在1986年10月16日的《自然》杂志上,引起了全球性的震动,就连《时代》杂志、《华尔街日报》、《纽约时报》这种大众传媒报刊也纷纷大肆报道。RB的发现鼓励着人们继续深入研究抑癌基因这个重要的领域,后来人们发现,RB的突变与多种常见肿瘤均有关。未来一日, 或许我们可以试着恢复重现抑癌基因的功能,研究出全新的肿瘤解药。英文版

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1957年,一个等待放射性治疗的视网膜母细胞瘤病孩(Wikipedia)


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参考资料:

1. American Cancer Society (2003). "Chapter 85. Neoplasms of the Eye". Cancer Medicine. Hamilton, Ontario: BC Decker Inc. ISBN 978-1-55009-213-4.

2. Byrne, J., Fears, T. R., Whitney, C. and Parry, D. M. (1995), Survival after retinoblastoma: Long‐term consequences and family history of cancer. Med. Pediatr. Oncol., 24: 160-165.

3. Knudson, Alfred (April 1971). "Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 68 (4): 820–3.

4. Friend, S., Bernards, R., Rogelj, S., et al (1986). A human DNA segment with properties of the gene that predisposes to retinoblastoma and osteosarcoma. Nature, 323, 643–646.

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