吗啡——毒物的改造史

作者:赵言昌来源:蝌蚪五线谱发布时间:2018-01-29

毒品,总是一个可以轻易牵动我们思绪的话题,但是当他们到了科学家手里却让我们从中受益。

毒品,总是一个可以轻易牵动我们思绪的话题。拿最近来说,嘻哈歌词涉毒问题,引起了许多讨论;16岁少年制毒、贩毒的新闻,显示了禁毒形势的严峻;公安部微博中提到的新型毒品,则不禁让人感慨——想洁身自好,也得与时俱进才行。

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新型毒品层出不穷(图片来源:weibo.com)

吸毒是有害的,这一点无需讨论;但是,科学家们对毒品的研究,却往往能让人们受益。因为,这些研究可以带来新的戒毒方案、找到神经运作的机制,甚至,发现新的治疗手段。

吗啡,就是这样一种被改造的毒物。

赛尔杜纳其人

说到吗啡,就不得不提鸦片。19世纪早期,人们已经知道,鸦片有着诸多功效,比如,它可以止疼、可以治疗拉肚子。但是,医生们并不喜欢用鸦片。一来,鸦片取材于罂粟,是百分之一百的天然产品,很难保证其品质;二呢,鸦片很容易掺假,进一步加重了功效上的不确定性。于是,医生们轻易不会使用鸦片,若是使用,必然会用非常大的剂量,免得患者怀疑自己的水平……[1]

与此同时,欧洲战事不断,近代手术蓬勃发展。所有人,都在等待、都在寻找,有效的镇痛和麻醉手段。

第一个找到的人,是赛尔杜纳。

赛尔杜纳(Friedrich Sertürner)1783年出生于德国的帕德博恩(Paderborn),是家里的第四个孩子。他的父亲,自称“建筑师”,可能担任过政府项目的测量员和工程师。就算这事儿是真的,收入定然也没有现在的工程师那么优厚。他去世以后,家庭情况更加恶劣,他的六个孩子不得不考虑自己的生计问题。[2]

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赛尔杜纳(图片来源:en.wikipedia.org)

赛尔杜纳就是在这样的情况下,改变了自己的人生规划。建筑师什么的,见鬼去吧!既然药理学热门,那就去做药剂师好了。

这是赛尔杜纳跟我们先前提到的学者们,最大的区别。他不是在偶然中发现吗啡的,他的目的也未必多崇高。他做药剂师,是因为药剂师能挣钱;他研究鸦片,可能是因为当时的学者们都热衷与此。

无辜的狗

欧洲靠着合法与不合法的鸦片贸易,成功逆转了欧亚之间的贸易差、获取了大量利润。但影响总是双向的,那些朝不保夕的船员、缺胳膊少腿的士兵,该如何祛除疼痛呢?1803年,法国进口了2000磅鸦片;到了1807年,数字就变成了3000磅。[3]

鸦片是有用的,关键在于,到底鸦片中的何种成分有用。

1803年到1805年之间,赛尔杜纳对此做了大量研究,成功从鸦片中分离出一种生物碱。

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赛尔杜纳出生的房子[2]

下一步,是要确认这种生物碱的作用。如果它的作用和鸦片相同或类似,那么,它就是鸦片的活性成分。

这时候,就又要可爱的狗狗们登场了。赛尔杜纳在设法在城里捕捉了几只流浪狗,喂它们服用自己分离到的物质。结果,流浪狗们确实如预期的那样,进入了深度睡眠。

深度睡眠是鸦片的主要功效之一,不过,赛尔杜纳并不满足于动物实验。动物,毕竟不是人。为了进一步验证自己的研究结果,赛尔杜纳请来了几个朋友,把分离来的生物碱捏成谷物大小,每个人都服用一颗,接着,在30分钟后,又服用了一颗。

就这样,赛尔杜纳终于证明,自己分离出来的这种物质,就是鸦片的主要有效成分。因为这种物质可以引起昏睡,所以,他用希腊传说中的梦幻之神,Morpheus,为其命名,称之为Morphine(吗啡)。[4]

缺失的一环

吗啡的诞生是幸运的,它恰好赶上了两个关键性事件:一个是皮下注射法的发明,皮下注射不仅效用更强,而且可以减轻肠胃症状,加速了吗啡的普及;另一个,是近代科学思潮。

19世纪20年代,法国医生维.巴利对吗啡做了大量研究。他在医院环境内,把化学的精准和医学实践,紧密结合到一起,通过救治700余名患者,详细探究了吗啡的功效(对哪些症状有用)、量效关系(剂量与效果的关系)以及与其他物质的作用(哪些物质可以增强或削弱吗啡的效果)。[3]

至此,吗啡进入临床的最后障碍已经扫清。不过,对于学者们来说,还有一个问题没有解决,那就是吗啡的作用机制。

这一环,是由邹冈院士补齐的。

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邹冈院士[5]

1959年,中国科学院上海药物研究所的学者发现,往小白鼠脑内注射微量吗啡后,可以产生明显的镇痛作用。这一现象引起了邹冈的好奇,于是,他选择这个题目当作自己的研究课题。

在研究中,邹冈发现,往家兔侧脑室注射微量吗啡(20微克)产生的效果,与静脉大量注射(10-20毫克)的效果相当。这说明,吗啡作用的靶点,位于脑内;静脉内的吗啡,必须经过血液循环、通过血脑屏障、进入脑内,才能发挥作用。带着这种思路,邹冈凭借着耐心和对脑内解剖的了解,一个区域、一个区域的测试,最终找到了吗啡的作用部位。

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PAG,导水管周围灰质,吗啡的作用区(图片来源:commons.wikimedia.org)

这一结果以英文形式发表,很快引起了同行们的兴趣。加州大学洛杉矶分校的学者们,当时恰好也在研究这一区域,只不过,他们的兴趣在于,为什么电击这一部位,可以镇痛。两相结合,产生了吗啡作用机制的假说——电刺激引起吗啡样物质释放,吗啡样物质作用于相应神经元,产生镇痛效果。[6,7]

邹冈教授的贡献不止于此,他曾经发现,吗啡作用于脊髓,可以抑制脊髓对疼痛的反应。先前文章中提到的无痛分娩,正是对这一发现的运用。

总结

纵观吗啡的发现史,可以得出这样的结论:吗啡的历史,就是近代医学的缩影。我们总能从某个地方发现某些物质,问题不在于这些物质有没有用,而在于,其有效成分,如何分离、如何定性、如何通过实验预测其对人体的作用,如何从实验室走向临床。

时至今日,吗啡,这种被改造过的毒物,仍然有些恶名。比如,2017年闹得沸沸扬扬的吗啡医疗案,患者家属因为医生对癌症患者运用吗啡,而将其告上法庭。治愈疾病当然是好的,是患者、医生和家属共同的心愿,但是在治愈无望或者一时无望的情况下,如何应对疼痛,值得每个人深思。

参考文献

[1]   上瘾五百年[M]. 薛绚, 译. 中信出版社, 2014.

[2]   SCHMITZ R. Friedrich Wilhelm Sertürner and the Discovery of Morphine[J]. Pharmacy in History, 1985, 27(2): 61–74.

[3]   罗塞林·雷伊. 疼痛的历史[M]. 孙畅, 译. 中信出版社, 2005.

[4]   10 Scientists Who Were Their Own Guinea Pigs[EB/OL]. HowStuffWorks, 2011-09-29. (2011-09-29)[2018-01-20]. https://science.howstuffworks.com/innovation/scientific-experiments/10-scientists-self-experimenters.htm.

[5]   院士风采[J]. 科技传播, 2013(18): 230–231.

[6]   邹冈教授生平简介[J]. 中国神经科学杂志, 2000(03): 290–291.

[7]   吗啡镇痛机理的研究----中国科学院上海药物研究所[EB/OL]. [2018-01-20]. http://www.simm.ac.cn/kxcb/kxcb_kpyy/201010/t20101022_2991461.html.

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