白细胞的自述

作者:赵言昌来源:蝌蚪五线谱发布时间:2017-11-17

  〖2017年“十佳新锐科普创客大赛”参赛作品,版权归大赛主办方所有,任何媒体、网站或个人不得转载!违者追究相应法律责任!〗

 

  哈喽,大家好,我们就是常说的白细胞。

图片22

白细胞模式图(原图出处:en.wikipedia.org

  一直以来,大家对我们是又疑又怕。疑源于复杂,红细胞很乖,都是双面凹陷的圆饼状,跟烧饼似的,我们却种类众多,粒细胞、单核细胞、淋巴细胞,各有各的相貌;怕,则要怪白血病。

图片23

扫描电镜下的血细胞(图片来源:en.wikipedia.org

难题

  其实,我们和红细胞有着共同的出生地——骨髓。

图片24

人体造血过程(原图出处:cancer.gov

  骨髓内的造血干细胞,既是产房,也是学校。每时每刻,都有很多婴儿出生(自我复制),然后在老师们的教导下,成长、成熟、选择自己的职业(定向分化)。[1]

图片25

血细胞分化(图片来源:medlive.cn

  不过,有时学校里会出现坏学生。这就是白血病了。

  白血病(leukemia)是骨髓造血干细胞克隆性增生形成的恶性肿瘤。其特点有两个。第一,骨髓内出现大量的异常白细胞,取代了正常的骨髓组织;第二,这些异常白细胞可以通过血液,进入肝、脾等器官,影响器官的生理功能。[2]

图片26

正常血液和白血病的对比(原图出处:omicsonline.org

  学校出了问题,所有学生都会受到影响。红细胞不足,人会贫血;血小板异常,不但没办法封堵伤口,而且会引起人体内弥漫性出血;当然,受影响最大的还是我们,我们失去了“战友”,也就失去了保护人体的能力。

图片27

正常白细胞攻击寄生虫(图片来源:mirror.co

  贫血、出血和感染,正是白血病人最典型的三个表现。[3]

  白血病的难题,就这样出现在了医生们面前;而这些医生当中,有一位,叫做王振义。

转机

  1978年的王振义,已经五十四岁了。幼年失去祖母的经历,使他立志学医;震旦大学的精英教育,让他拥有了研究疾病的能力;数十年的临床工作,则让他一而再、再而三地意识到白血病的可怕。

图片28

小学时的王振义(原图出处:陈挥. 王振义传[M]. 上海交通大学出版社, 2015.

  他看着病人们面色苍白、皮肤青紫,他看着他们陷入感染、坠入昏迷。人家说“医者父母心”,哪有父母愿意“白发人送黑发人”的?古人云“十年磨一剑”,而白血病,从19世纪中叶第一次被报道以来,已经折磨了医生们一百多年。

图片29

广慈医院(现瑞金医院),王振义开始行医的地方(图片来源:virtualshanghai.net

  也是这一年,以色列科学家塞克斯(Sachs)在小鼠实验中发现,白血病细胞可以被诱导分化,给了苦苦寻找答案的王振义一丝灵感。[4]

  好学生们大都相似,坏学生却各有各的不同。前面我们说过,白血病是由骨髓内的坏学生引起的。如果这些坏学生多少学了一些有用的知识(细胞分化停滞在较晚阶段),那么,病人的病程通常较长、病情也通常比较和缓,称之为慢性白血病(chronic leukemia,CL);反过来,要是这些坏学生一点基础都没有、什么都不会(细胞分化停滞在较早阶段),称之为急性白血病(acute leukemia,AL),其特点是起病急、发病快、预后差。其中,又以急性早幼粒细胞白血病(Acute promyelocytic leukemiaAPL)最为可怕,中位生存时间少于一周,也就是说,有一半的病人,连头一个星期都熬不过去。[5]

图片30

APL的典型表现,弥漫性出血(左)和异常早幼粒细胞增多(右)(原图出处:WANG Z-Y, CHEN Z. Acute promyelocytic leukemia: from highly fatal to highly curable[J]. Blood, 2008, 111(5): 2505–2515.

  王振义是受着传统教育长大的,听到塞克斯的实验以后,很自然地想到了孔子。孔子说:“道之以政,齐之以刑,民免而无耻;道之以德,齐之以礼,有耻且格。” 完全杀死异常的白细胞,已经被证明是不可能的。能不能换个思路,教育那些坏学生,让他们好歹懂点事儿,甚至完全变成好学生、从而治愈病人呢?[6]

破局

  思路已经有了,接下来要做的,是用事实去验证它。

  要想研究肿瘤细胞,必须首先培养肿瘤细胞;要想培养肿瘤细胞,必须在实验室内模拟人体的环境。这就需要一种特殊的设备,叫做二氧化碳培养箱。二氧化碳培养箱内,有多个传感器,可以把温度、酸碱度、二氧化碳浓度,都维持在合适的水平。[7]

图片31

二氧化碳培养箱(图片来源:dookings.com

  然而,此时的中国,可谓是百废待兴。钱能解决的问题都不是问题,问题是没有钱——连这样最基本的研究的设备都买不起。

  王振义肯定也头疼过,但是,和病人所受的痛苦比起来,自己眼下的问题又算得了什么呢?没有设备,可以去借;没有地方,可以挤一挤;没有二氧化碳培养箱,可以试试蜡烛嘛。既然蜡烛燃烧可以产生二氧化碳,总有法子得到想要的浓度。

  就这样,从1979年到1983年,王振义带着学生们,做起了神农氏,把能想到的所有药物都试了一遍。可惜,现实远不如神话浪漫,合适的诱导方案始终没有出现。

图片32

1979年的王振义(原图出处:陈挥. 王振义传[M]. 上海交通大学出版社, 2015.)

  不过,王振义没有气馁。他对自己的研究方向有信心,他有理论依据,有一个老医生的直觉;他也一直没有忘记,关注同行们的工作。

  白细胞不能单打独斗,医生们也不能。

  1983年,美国的Flynn报道了第一例用13-顺式维甲酸(13-cis-RA)治疗急性早幼粒细胞白血病的病例。虽然病人最终死于念珠菌感染,但是,在治疗期间,病人的血液生理得到了明显改善。[8]

  问题也随之而来。

  第一个问题,还是钱。

  当时国内没有办法生产13-顺式维甲酸,换句话说,就算这玩意儿确实能够治疗白血病,那昂贵的价格,也没有几个病人能承受得起。王振义反复研读Flynn等人的论文,确信维甲酸是有效的,同时,他决定独辟蹊径,换一种维甲酸试试。

  比如,全反式维甲酸(ATRA)。全反式维甲酸也称维A酸,作为一种皮肤药,已经有多年的运用历史,国内也可以生产。

  实验嘛,就是先提出一个想法,然后用事实去验证它。

图片33

全反式维甲酸(图片来源:xywy.com

  这一试,就试出一个国家最高科学技术奖来。

 

匠心

  实验表明,全反式维甲酸是一位合格的老师,它不仅可以让骨髓内的坏学生改邪归正(成功诱导癌细胞分化),而且效果比13-顺式维甲酸更好![9]

TIM截图20171117143623

左:维甲酸治疗前;右,维甲酸治疗后(图片来源:nsfc.gov.cn

  和数学那种清贵的专业不同,临床医学十分讲究“实际”。所谓实际,就是说,最好每项研究都针对某种疾病,最好每个成果,都能以最快的速度,转变成治疗方案。按理说,既然全反式维甲酸已经通过了实验检验,下一步,就该进行临床实验。

  可是,人们不同意。

  哪些人?

  几乎所有人!

  此时的王振义,已经升任上海第二医院院长。他肩头的担子更重了,需要考虑的意见,也更多了。手下的医生们,普遍反对临床试验。全反式维甲酸毒性甚大,万一出了问题,算谁的?

  王振义不这么看。

  爱因斯坦的光电效应论文,很快被物理学界接受,因为,它和观测结果最为相符;楚尔·豪森提出“癌症可能由病毒引起”的时候,当然知道自己将面临多大的挑战,可他没有退缩。科学家们,就是这样一群人:在证据面前,他们比奥西里斯还要无情;面对问题的时候,他们又有挑战歌利亚的勇气。

  从半百到花甲,王振义用了十多年的光阴、无数的实验,一步一步的,终于摸到了成功的大门、看到了治愈白血病的希望。证据,站在他那一边,勇气,他更是不曾失去。

  1986年,王振义的夫人,谢竞雄,接诊了一位特殊的患者,刚刚5岁的严怡君。谢竞雄是血液病专家,但是对于急性早幼粒细胞白血病,她也没有什么办法。该用的药物都用了,能尝试的治疗方案,也都尝试了,而严怡君的病情,不但没有好转,反而一夕数变、几次出现病危的迹象。

  妻子的闷闷不乐,引起了王振义的注意。在听说了严怡君的情况以后,王振义力排众议,决定试一试。

  他首先联系严怡君的父母,详细跟他们介绍了全反式维甲酸的研究情况和治疗中可能存在的风险;在得到了他们的同意以后,王振义又与妻子反复研究严怡君的病历,制定了口服全反式维甲酸的治疗方案。[4]

  现在的我们,恐怕很难想象王振义到底承受了多大的压力。幸运的是,在勇气和证据之后,成功也理所当然地站在了王振义那边:一个星期以后,严怡君的症状得到明显缓解;一个月后,严怡君的生化指标,逐渐恢复正常!

图片34

2006的王振义(左)和严怡君(中)(原图出处:陈挥. 王振义传[M]. 上海交通大学出版社, 2015.)

  随后,1991年,全国用全反式维甲酸进行了544例临床试验,结果显示,有85%的患者,得到了完全缓解。[10]

图片35

APL患者的生存率(图片来源:THEMES U F O. Retinoic Acid, All-trans Retinoic Acid (ATRA), and Tamibarotene[J]. Oncohema Key, 2017.

传承

  在取得了巨大的成功之后,王振义没有沾沾自喜。一方面,他恪守自己为病人服务的誓言,放弃为治疗方案申请专利;[11]另一方面,为了对付耐药性,他又打起了砒霜(三氧化二砷,ATO)的主意,开始了新一轮的奔波,把急性早幼粒细胞白血病,从最危险的一种,变成了最容易被治愈的一种。[12]

图片36

砒霜对总体生存率的影响(图片来源:COOMBS C C, etc. Acute promyelocytic leukemia: where did we start, where are we now, and the future[J]. Blood Cancer Journal, 2015, 5(4): e304.

  他也老了。粒细胞的平均生命周期是数天,人的寿命自然长得多,但是,与疾病的战斗永远没有尽头。

图片37

王振义指导年轻医生(原图出处:陈挥. 王振义传[M]. 上海交通大学出版社, 2015.)

  阿尔弗雷德·豪斯曼在诗中说:“告诉我,是否应该建筑堡垒,为了比我生命更长久的岁月?”科学家们不需要这些,因为知识就是最能抵御时光的东西。至于临床医学么,当然是科学,更是对科学与道德的实践。成立上海血液研究所是一种传承,细心指导身边的年轻医生,是一种传承;连那些向疾病发起挑战的故事本身,也是一种传承。

  ——这就是我们今天要说的了,我们白细胞,还有我们的守护者。

  参考文献

  [1] 朱大年. 生理学[M]. 人民卫生, 2008.

  [2] 李玉林. 病理学[M]. 人民卫生出版社, 2008.

  [3] 陈再英, 钟南山. 内科学[M]. 人民卫生出版社, 2008.

  [4] 陈挥. 王振义传[M]. 上海交通大学出版社, 2015.

  [5] COOMBS C C, etc. Acute promyelocytic leukemia: where did we start, where are we now, and the future[J]. Blood Cancer Journal, 2015, 5(4): e304.

  [6] WANG Z-Y, CHEN Z. Acute promyelocytic leukemia: from highly fatal to highly curable[J]. Blood, 2008, 111(5): 2505–2515.

  [7] 王传政等. 二氧化碳培养箱使用要点及注意事项[J]. 医疗装备, 2009, 22(4): 28–29.

  [8] HUANG M E, etc. Use of all-trans retinoic acid in the treatment of acute promyelocytic leukemia[J]. Blood, 1988, 72(2): 567–572.

  [9] 黄晓军. 维甲酸与白血病治疗[J]. 临床荟萃, 1992, 7(6): 282–283.

  [10] 王振义等. 诱导分化疗法应用的现状[J]. 中华血液学杂志, 1994, 15(2): 105–107.

  [11] 王振义. 爱心和好的医术是医生必备的两个素质[J]. 中国医学伦理学, 2011, 24(2): 131–132.

  [12] SHEN Z-X, etc. Use of arsenic trioxide (As 2 O 3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia (APL): II. Clinical efficacy and pharmacokinetics in relapsed patients[J]. Blood, 1997, 89(9): 3354–3360.

 

扫码加蝌蚪五线谱微信